Planujesz ciążę? Suplementacja kwasem foliowym może nie wystarczyć. Najważniejszy jest polimorfizm genu MTHFR …

foliany i MTHFR

Foliany mają decydujący wpływ na zachowanie homeostazy organizmu. Regulują one przemiany aminokwasów, homocysteiny i metioniny, jak również puryn, pirymidyn oraz odpowiadają za metylację DNA. Z kolei zaburzenia tych funkcji prowadzą do chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, chorób psychicznych, neurodegeneracyjnych, a także promują rozwój nowotworów.

Przypisuje się szczególne znaczenie kwasu foliowego w nawracających poronieniach , stanie przedrzucawkowym, hipotrofią płodu, zgonem wewnątrzmacicznym, przedwczesnym oddzieleniem łożyska, porodem przedwczesnym i wadami płodu (zespół Downa, rozszczep kręgosłupa, przepukliny mózgowo-rdzeniowe).

W organizmie człowieka występuje kilka form folianów, z czego najbardziej aktywna jest zredukowana postać folianów : L-5-MTHF (L-5-Metylenotetrahydrofolian). To właśnie L-5-MTHF wpływa na kluczowe procesy metaboliczne komórki, czego efektem jest

prawidłowa synteza puryn i pirymidyn (prekursorów dla syntezy DNA oraz RNA),
prawidłowa metylacja DNA
oraz prawidłowy metabolizm homocysteiny.

co to jest homocysteina (Hcy)?

Homocysteina jest białkiem powstałym z dostarczanego z pożywieniem aminokwasu metioniny, zawartej w mięsie, rybach, jajach, roślinach strączkowych, orzechach. Aby zapewnić organizmowi homeostazę w produkcji homocysteiny wykorzystywane są procesy demetylacji oraz remetylacji.

W wyniku demetylacji homocysteina powstaje z dostarczonej z pożywieniem metioniny . Jeśli występuje brak metioniny, zostaje uruchomiony proces remetylacji, w trakcie którego przy udziale syntazy metioninowej i kofaktora : witaminy B12 (kobalaminy) z homocysteiny uwolniona zostaje metionina. Oba te procesy są odwracalne i ulegają przejściowemu nasileniu, aby zapewnić równowagę procesów biochemicznych w komórce.

Na cykl przemian związanych z homocysteiną wpływa enzym reduktaza metylenotetrahydrofolianowa MTHFR, która uczestniczy w przeniesieniu grupy metylowej z 5,10-MTHF, z powstaniem 5-MTHF. Na skutek zmniejszonej aktywności MTHFR uwarunkowanej genetycznie, niedostateczna synteza 5-MTHF prowadzi do wzrostu poziomu homocysteiny. Jednocześnie grupa metylowa nie jest dostępna w reakcji remetylacji homocysteiny do metioniny.

Podsumowując za wzrost stężenia Hcy w surowicy krwi odpowiedzialne są :

niedobór enzymu MTHFR,
niedobory kofaktorów przemian folianów- witamin B12 oraz B6,
stosowanie niektórych leków i używek (metotreksat, fenytoina, papierosy, kawa)
współistnienie niektórych chorób (cukrzyca typu I oraz II, niewydolność wątroby, nerek, choroba Cushinga, niedoczynność tarczycy).

Wyróżnia się następujące postacie hiperhomocysteinemii:

łagodną (15-30 μmol/L), umiarkowaną (31-100 μmol/L), ciężką (>100 μmol)

toksyczność homocysteiny

Wysoki poziom homocysteiny wpływa na kondycję całego organizmu to znaczy:

układ sercowo-naczyniowy. Homocysteina jest czynnikiem ryzyka rozwoju przede wszystkim: nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, zawału serca, udaru mózgu, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podwyższony poziom Hcy w osoczu powoduje bezpośrednie uszkodzenie i dysfunkcję komórek śródbłonka naczyń, powodując agregację płytek krwi i aktywację czynników krzepnięcia. Wszystkie powyższe procesy w rezultacie prowadzą do powstania blaszki miażdżycowej i rozwoju miażdżycy

choroby neurodegeneracyjnyjne i psychiczne. Jednym z możliwych mechanizmów jest pogłębianie już istniejących zmian miażdżycowych naczyń mózgowych. Wskazuje się także przyspieszenie starzenia komórek , zaburzenia syntezy neuroprzekaźników, co ma wpływ na rozwój schizofrenii, depresji, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera oraz otępienia starczego.

położnictwo Homocysteina poprzez gromadzenie w komórkach zarodka i wywieranie bezpośredniego efektu cytotoksycznego może być przyczyną wystąpienia wad cewy nerwowej (NTD – neural tube defects), jak również innych wad w zakresie układu sercowo-naczyniowego, moczowego oraz rozszczepu warg i podniebienia

W przebiegu ciąży hiperhomocysteinemia prowadzi do rozwoju wielu powikłań ciążowych, jak poronienia nawracające, stan przedrzucawkowy, hipotrofia płodu, obumarcie wewnątrzmaciczne, przedwczesne oddzielenie łożyska, poród przedwczesny. Prawdopodobną przyczyną tych zmian jest arteroskleroza tętnic macicznych, zakrzepica i niewydolność łożyska.

prawidłowa synteza DNA

Synteza kodu genetycznego DNA i RNA uwarunkowana jest prawidłowym metabolizmem puryn i pirymidyn. Jest to szczególnie ważne dla płodu i szybko dzielących się komórek zarodka. Zaburzenia tych procesów prowadzą do wielu chorób: niezamknięcie cewy nerwowej, bezmózgowie, przepukliny mózgowo-rdzeniowe, rozszczep kręgosłupa.

W efekcie prowadzi to do rozwoju wad letalnych, trwałego inwalidztwa lub przedwczesnych zgonów noworodków i dzieci. Spadek aktywności i stabilności enzymu MTHFD1 uwarunkowany genetycznie może być przyczyną wystąpienia wad cewy nerwowej u płodu i noworodka. Opisano kilka wariantów polimorficznych genu MTHFD1, które wpływając na aktywność tego enzymu mogą mieć związek ze wzrostem ryzyka urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej.

metylacja DNA

Foliany są dostarczycielami grup metylowych dla organizmu. Dzięki reakcji metylacji powstają struktury błon komórkowych, neuroprzekaźniki, hormon, a także modyfikowany jest kod genetyczny.

W cyklu przemian grupa metylowa przenoszona jest na związki pośrednie, a następnie dzięki działaniu metylotransferaz (MTHFR), bezpośrednio na DNA. Metylacja DNA jest procesem kluczowym w regulacji ekspresji genów i różnicowaniu komórek. Zaburzenia w metylacji DNA sprzyjają rozwojowi nowotworów i chorób neurodegeneracyjnych.

W położnictwie opisano defekt metylacji spowodowany niedoborem aktywności enzymu MTHFR i następową hipometylacją… Defekty metylacji DNA są w tym wypadku przyczyną nondysjunkcji w mejozie, braku prawidłowej segregacji chromosomu 21 pary i powstania zespołu Downa. Już w latach 90. XX wieku pojawiły się pierwsze publikacje wskazujące na udział wariantów polimorficznych genu MTHFR i podwyższonego poziomu homocysteiny w osoczu we wzroście ryzyka występowania zespołu Downa *

polimorfizm genu MTHFR

Obecnie wskazuje się, że kluczowym enzymem w procesie całego metabolizmu folianów, homocysteiny i metioniny jest enzym MTHFR.

Geny kodujące enzym MTHFR wykazują duży polimorfizm, determinuje on cały proces metaboliczny folianów. Jeśli wystąpią mutacje genu MTHFR konsekwencją są powikłania i wady rozwojowe.

W populacji polskiej dorosłych (1561 mężczyzn, 1712 kobiet) obserwowano związek występowania genotypu 677TT MTHFR z wyższym poziomem Hcy . W licznych badaniach udowodniono związek polimorfizmu 677C>T MTHFR ze znaczącym wzrostem poziomu Hcy w osoczu i w następstwie, ze wzrostem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych . U ciężarnych natomiast sugeruje się związek polimorfizmu 677C>T MTHFR z występowaniem przede wszystkim poronień nawracających , ale również hipotrofii płodu, zgonów wewnątrzmacicznych, stanu przedrzucawkowego, porodów przedwczesnych. Niektóre prace sugerują, że obecnie częsta suplementacja folianami kobiet ciężarnych wyrównuje niedobór aktywności enzymu MTHFR **

Poniżej tabela opublikowana przez Ginekologię Polską w pracy poglądowej A. Seremak-Mrozikiewicz Znaczenie metabolizmu folianów w rozwoju powikłań u kobiet ciężarnych

Tabela uwzględnia najczęściej badane polimorfizmy genów związane z zaburzeniami cyklu folianów.

podsumowując…

Powikłania i zaburzenia rozwoju wynikające z mutacji enzymów metabolizujących foliany są niebezpieczne, szczególnie dla kobiet ciężarnych. Wiele badań populacji wskazuje, że 50% kobiet rasy białej to nosicielki genotypów 677TT oraz 677CT genu MTHFR , które narażone są na zaburzenia metabolizmu folianów i konsekwencje nieprawidłowego procesu przemian folianów w przebiegu ciąży ( wymienione w tabeli powyżej).

Co jeśli jesteś w ciąży i masz genotyp 677TT lub 677CT ?

W takim przypadku może się okazać że suplementacja kwasem foliowym jest niewystarczająca. Dlatego po konsultacji z lekarzem należy ustalić indywidualną dawkę folianów, bądź też rozważyć suplementację metafoliną (sól wapniowa kwasu L5-MTHF). Metafolina omijając szlaki przemian jakim musi podlegać kwas foliowy przed ostateczną absorpcją do krwiobiegu i włączeniem do cyklu folianów w komórkach, jest z pewnością cennym uzupełnieniem suplementacji kobiet ciężarnych w tym zakresie .